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      細胞療法新“革命”——TCR-T療法全球研發概覽

      發布日期:2022年03月15日瀏覽量:文章來源:藥渡網

      前言

      近年來,腫瘤免疫療法已經成為了抗癌領域的一大熱點,腫瘤免疫治療實際上分為兩大類:

      一種把腫瘤的特征“告訴”免疫細胞 ,讓它們去定位,并造成殺傷;

      另一種是解除腫瘤對免疫的耐受/屏蔽作用 ,讓免疫細胞重新認識腫瘤細胞,對腫瘤產生攻擊(一般來說,腫瘤細胞會巧妙偽裝,逃脫免疫的監視)。


      第一種情況,因為要利用機體自身的免疫細胞,因此,目前多為免疫細胞治療; 后一種主要是阻斷被屏蔽的免疫信號,因此,多為小分子藥物和抗體藥物,如大家熟知的PD-1/PD-L1一類。當然,還有其它類別,甚至聯合應用效果更好。

      而第一種情況(免疫細胞治療)一直是研究的熱點,包括LAK、DC、CIK、DC-CIK、CAR-T、TCR-T、NK、CAR-NK以及腫瘤浸潤性淋巴細胞(TILs)等等。但是經過十數年的研究,眼下效果出色且最新的是CAR-T和TCR-T這兩種細胞治療方法。目前,多項 TCR-T治療的臨床研究正在開展,現有結果表明TCR-T具有較好的治療效果,但也存在副作用等問題亟需解決。綜上所述,本文將聚焦TCR-T治療的臨床研究進展、目前面臨的挑戰以及未來發展的方向。

      發展歷史


      2002年Rosenberg團隊率先發現,從黑色素瘤中分離出的腫瘤浸潤淋巴細胞(Tumor infiltrating lymphocyte,TIL)經體外擴增回輸后,可以 特異性殺傷腫瘤細胞 。但是在其他腫瘤中,TIL往往不易獲取且體外擴增時間長,擴增后多為終末分化的T細胞,持續抗腫瘤效果較弱。在這樣的背景下,人們探究能否在正常外周血淋巴細胞(Peripheral blood lymphocyte,PBL)上導入已知的抗原特異性TCR基因進行治療,這便是TCR-T細胞治療的由來。

      2006年Rosenberg小組在Science上發表的一篇文章顯示,經基因修飾的TCR-T細胞在黑色素瘤的治療中顯示了較好的應用前景——參與試驗的17名患者中,有2人出現了抗腫瘤響應,該研究首次證明了基因改造TCR用于腫瘤治療的可行性。

      TCR-T技術在發展過程中經歷了四次迭代:

      01

      第一代TCR-T是從患者T細胞中分離出腫瘤抗原特異性識別的T細胞亞群,經體外擴增后回輸治療。由于這種T細胞克隆數量極少,個體差異很大,因此很難產業化。

      02

      第二代TCR-T是通過克隆上述腫瘤抗原特異性識別的T細胞,獲取其TCR基因序列,再轉導至患者的外周T細胞上,這種方法使得TCR-T產業化成為可能。


      03

      第三代TCR-T是通過優化TCR的親和力,使其能夠更好地識別腫瘤抗原,再將其轉導至患者T細胞上,整體提高TCR-T的成藥性。

      04

      第四代TCR-T是靶向腫瘤新抗原(neoantigen)的高特異性細胞療法,腫瘤應答和安全性都大幅提高。

      關于TCR-T療法


      TCR-T的全稱是“T細胞受體工程化T細胞療法”,同屬新型細胞免疫療法。 主要通過基因編輯技術,將能特異性識別腫瘤抗原的T細胞受體(TCR)基因導入患者自身的T細胞內,使其表達外源性TCR,從而具有特異性殺傷腫瘤細胞的活性。

      T淋巴細胞被譽為人體內的“戰士” ,在人體血液、淋巴和周圍組織器官發揮免疫功能,能夠抵御和消滅腫瘤細胞。但在腫瘤細胞逃逸過程中,T細胞卻不能很好地識別殺傷腫瘤細胞。

      TCR(T cell receptor)是T細胞表面的特異性受體,以非共價鍵與CD3結合,形成TCR-CD3復合物,通過識別并結合MHC呈遞的抗原從而激活T細胞,促進T細胞的分裂與分化。TCR-T療法是向正常外周血淋巴細胞上導入已知的抗原特異性TCR基因進行治療的一種療法。普通T細胞中引入新的基因,使得改造過的T細胞能夠表達有效識別腫瘤細胞的TCR,從而引導T細胞殺死腫瘤細胞。


      CAR-T療法&TCR-T療法之異同

      1
      TCR-T與CAR-T療法之同

      (1).其一在于都是通過基因改造的手段提高T細胞受體對特異性癌癥細胞抗原的識別能力和進攻能力,因此都被統稱為“T細胞受體重新定向”技術( T cell receptor redirection);

      (2).其二是治療流程類似,都是對患者自身的T淋巴細胞進行體外改造,然后回輸到患者體內。

      2
      TCR-T與CAR-T療法之異

      TCR-T與CAR-T療法不同之處,就在于對腫瘤細胞的識別機制。 兩者雖然都是對患者的T細胞進行體外改造,再回輸至患者體內, 但CAT-T依靠的是人工設計的單鏈抗體片段(CAR) ,只能識別腫瘤表面的抗原,通過胞內共刺激分子傳遞信號,進而激活T細胞。

       TCR-T則更類似于人體中天然的T細胞 ,主要依靠親和力優化的或者是純天然的TCR識別腫瘤MHC分子呈遞的抗原,通過TCR-CD3復合物向胞內傳遞刺激信號 [3] 。因此,TCR-T不光能夠識別腫瘤表面的抗原,更能夠識別腫瘤內部成百上千個抗原。正是這點,使TCR-T更適合應用于實體瘤治療。

       
      此外,由于CAR-T療法在臨床應用過程中面臨的最大挑戰就是其毒副作用,如細胞因子釋放綜合征(CRS)和免疫效應細胞相關性神經毒性綜合征(ICANS) [1] 。而TCR-T的TCR更多是天然全人源的,從根本上降低了細胞毒性的風險。

      TCR-T療法的挑戰

      1
      靶點/抗原篩選

      高效的TCR篩選及開發是這個領域共同的挑戰。人類腫瘤抗原主要分為兩類:腫瘤相關抗原(癌-睪丸 (CT) 抗原、過表達抗原、分化抗原)和腫瘤特異性抗原(新抗原、腫瘤病毒抗原)。雖然TCR-T可以針對所有腫瘤抗原,但目前已經獲得證明其安全有效的靶點仍然有限,目前大部分TCR-T臨床試驗針對的靶點是癌-睪丸抗原和腫瘤病毒抗原,其中最多的是NY-ESO,開發數量占比高達37%,后來者應警惕不要在該靶點上扎推。

      篩選最佳親和力閾值的TCR也是一個難點 ,一方面需要盡可能篩選出那些對抗原具有高親和力的TCR以增強免疫反應,但也需要控制其親和力,超生理的TCR親和力會損傷T細胞,對TCR的pHLA結合特性的修飾會導致針對自身抗原不可預測的交叉反應,可能導致嚴重的不利事件。

      最新一代針對新抗原的TCR-T技術的挑戰在于如何有效識別這類抗原。Kite Pharma公司在細胞群和單細胞層面采用 HTS-IR技術以及TraCeR和單細胞TCRseq等計算生物學方法 ,用于重建TCR和鑒定具有免疫原性的新抗原;國內的泛恩生物和可瑞生物則是利用 流式分選患者腫瘤抗原特異性的T細胞 ,然后利用單細胞技術快速獲得識別這類抗原的TCR基因,再將其導入患者外周T細胞用于治療。這些探索為分析T細胞的多樣性、動力學提供了新的工具,更多工具仍需生物信息學技術的進一步開發。

      除此之外,TCR必須與患者的人類白細胞抗原(HLA)等位基因相匹配才能識別這些pMHC并殺傷癌細胞,所以篩選合適的HLA配型也非常重要,這也是為什么國外的TCR-T不能直接在國內應用的原因之一。

      2
      安全性和質控

      TCR-T脫靶產生的毒性反應以及其他不良反應,需要完善的質量驗證體系來驗證;外源TCR與內源TCR鏈間的錯配所帶來的不確定性和安全性風險仍應引起高度關注,目前多種TCR改構策略均各有利弊。

      TCR 鏈表達載體的設計、元件的選擇、序列的優化等多種方案可作為提高受體表達質量的重要輔助手段。

      3
      生產體系和成本

      TCR-T產品在生產原材料、生產工藝、過程控制、輔料、包裝容器、穩定性等方面與CAR-T 細胞產品有相似之處,在質量評價方面可參考相關的指導原則和考慮要點,如國內《細胞治療產品研究與評價技術指導原則(試行)》、《細胞治療產品申請臨床試驗藥學研究和申報資料的考慮要點》及國外如美國FDA和歐盟EMA先進療法相關的指導原則。

      TCR-T的生產成本占到TCR-T總成本的近80% ,如何降低生產成本和提高生產產能,對于提高產品上市用于患者的可及性,是非常關鍵的。在細胞治療領域,產品定價一直是備受關注、討論不絕的話題。Kymriah定價47.5萬美元/療程,Yescarta定價37.3萬美元/療程,價格高昂似乎已被看作細胞治療的標簽。成本確實是個問題,但隨著市場規模擴大,研發和工藝各個環節上的改善,成本下降是必然趨勢,這是整個行業一起努力的方向。

      4
      克服免疫逃逸

      腫瘤免疫逃逸是指腫瘤細胞通過多種機制逃避機體免疫系統識別和攻擊,從而得以在體內生存和增殖的現象。 實體瘤本身具有復雜的免疫抑制微環境和內在異質性的特點,當前TCR-T誘導持久的反應仍然具有挑戰性。參考CAR-T的解決方案:

      一是通過修飾T細胞讓其釋放細胞因子從而抵消腫瘤微環境中的免疫抑制因子;

      二是與腫瘤微環境(TME,腫瘤微環境中有很多細胞,包括腫瘤細胞、成纖維細胞、免疫細胞、各種信號分子和細胞外基質等,腫瘤微環境顯著影響著腫瘤的診斷、生存結局和臨床治療敏感性,不同腫瘤組織的微環境都有著各自的特點)抑制劑聯用。

      研發進展

      2022年1月25日,Kimmtrak(tebentafusp-tebn)是由Immunocore公司研發的免疫療法,近日獲得美國FDA批準上市。用于 HLA-A*02:01 陽性的無法切除或轉移性葡萄膜黑色素瘤(mUM)成人患者。

      Kimmtrak的獲批成就了多個“第一”,成為具有里程碑意義的重大突破:

      • 第一個獲得FDA批準的TCR-T療法;

      • 第一個獲批FDA監管批準的治療實體瘤的雙特異性T細胞接合器;

      • 第一個也是目前唯一獲得FDA批準治療不可切除性或轉移性葡萄膜黑色素瘤的療法。


      1
      國際進展

      全球TCR-T療法主要瞄準了實體瘤市場,在國際上已經成為研究的熱點。據不完全統計,目前國內外已上市一款產品Kimmtrak,處于臨床以上階段的藥物53個,大部分處于I/II期和臨床前的早期階段,適應證包括轉移性非小細胞肺癌、肝細胞癌、多發性骨髓瘤、軟組織肉瘤、頭頸癌、黑色素瘤、脂肪肉瘤、宮頸癌等。

       1、Adaptimmune 


      Adaptimmune成立于2008年,2015年5月于納斯達克上市,截至2021年7月30日市值5.55億美元。

      公司獨特的SPEAR(Specific Peptide Enhanced Affinity Receptor)T細胞平臺能通過對T細胞的改造,讓T細胞可以靶向和摧毀包括實體瘤在內的多種惡性腫瘤細胞。公司首個產品NY-ESO已經轉讓給GSK,GSK擁有全球的獨家研發和推廣權。目前公司產品MAGE-A4處于臨床II期,AFP處于臨床I期。

       

      2、Adaptive 


      Adaptive Biotechnologies成立于2009年,最初的名字為Adaptive TCR Corporation,是一家通過利用適應性免疫系統的固有生物學來改變疾病的診斷和治療的公司。

      2019年1月,Adaptive與羅氏旗下的Genentech達成合作。Adaptive將使用其研究性TCR發現平臺來篩選患者體內最佳的TCR,Genentech則將根據Adaptive提供的生物信息來設計和制造TCR-T藥物,Adaptive Biotechnologies一躍成為了TCR-T領域的明星公司。其擁有的TruTCR篩查平臺可通過免疫測序和其他技術來鑒定和表征有效結合靶抗原的TCR。



       3、MediGene 


      Medigene成立于1994年,是一家總部位于德國慕尼黑的生物技術公司,致力于開發TCR-T和DC疫苗。

       

       4、TCR2 

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      TCR2 Therapeutics成立于2015年,并在當年10月完成了4450萬美元的A輪融資,2019年2月納斯達克上市。

      公司就像它的名字一樣,重點發展TCR療法。TCR2有一項其獨有的技術優勢,即TRuCTM平臺,優勢在于可以不通過HLA匹配,本身就包括完整的TCR復合體。通過將腫瘤抗原結合體如scFV、sdAb和Fab等直接連接到TCR復合體上,新的結構能夠在不需要HLA的情況下識別腫瘤細胞表面高度表達的抗原,利用完整的TCR機制來激活T細胞功能。目前公司有一款TCR-T產品處于臨床I期試驗。


       5、RootPath 


      RootPath是一家臨床前階段生物技術公司,利用世界領先的超高通量的DNA片段組裝和基因合成技術,率先開發了合成免疫學平臺,這一平臺使得個體化、多克隆、腫瘤反應性TCR-T治療成為可能。

      RootPath 的技術可以同時解決三個問題:

      • 1)用多個TCR 避免逃逸;

      • 2)用自體TCR要保證安全;

      • 3)用外周血T細胞作為載體保證T細胞的功能。


      RootPath目前主要關注的是中等免疫原性的實體瘤,包括結直腸癌、非小細胞肺癌,頭頸癌、胃癌。

      2
      國內進展

      國內TCR-T臨床申請數量位居全球第二,國內布局TCR-T企業有香雪精準、天科雅、可瑞生物、優替濟生、深圳因諾免疫、廣州來恩生物醫藥、北京可瑞生物,其中香雪生命的高親和TCR-T新藥TAEST16001已獲得國內首個TCR-T臨床試驗許可。

      1、香雪精準 


      香雪精準醫療技術有限公司(XLifeSc)成立于2015年,是以細胞免疫治療為切入點,具有國際領先水平的前沿生物技術的醫藥企業。XLifeSc主要致力于研發具有我國自主知識產權的針對腫瘤的特異性T細胞過繼免疫治療的新方法(TCR-T免疫治療技術),該技術具有手段創新性、獨特性和高效性,達到國際先進水平。XLifeSc已建立了從TCR-T 產品研發、制備、質控、產品產業化到臨床轉化的全覆蓋的研發平臺,有覆蓋絕大部分群體基因型的產品管線。

      目前XLifeSc已成功開發了抗原特異性高親和性T細胞受體轉導的自體T細胞療法(TAEST),第一款產品TAEST16001注射液已獲得國家藥監局批準進入新藥臨床試驗,是中國首個進入注冊制臨床試驗的TCR-T細胞藥品。

       

       2、天科雅 


      天科雅專注于腫瘤免疫細胞治療的研發與產業化,其TCR/CAR-T開發平臺,病毒和細胞改造及生產技術平臺處于國際領先地位。


      該公司有三大平臺:

      • 1)TRUST平臺,使用包括單細胞測序、轉錄組數據分析等工具,同步分析TCR的轉錄水平與功能性作用來降低假陽性率,目前公司利用TRUST平臺篩選出超過20個新靶點TCR;

      • 2)CHECK-T技術平臺,利用病毒改造T細胞。在病毒中加載兩條序列,分別表達TCR和對抗腫瘤微環境、減輕免疫抑制的組件,再轉染T細胞做成TCR-T產品;

      • 3)TURBO-T應對腫瘤的異質性難題,在TCR-T產品開發中加載腫瘤微環境修復因子,激發體內免疫以對抗腫瘤異質性。


      公司第一批進入臨床試驗的管線針對的是因病毒感染而引發的腫瘤,如EBV、HPV,目前處于IIT階段。

      ?

       3、可瑞生物 


      可瑞生物由多位北大校友和留學歸國人員共同創立,致力于抗腫瘤免疫治療技術的研發、基因編輯產品的開發和服務,以及遺傳疾病基因治療的探索。

      現有的TCR優化需要經歷復雜、繁瑣的體外突變文庫建立、噬菌體展示和親和力優化等環節,而且并不能得到最優的治療性TCR。針對這些瓶頸,可瑞生物發展出了TCR親和力優化技術SMART-TCR,簡化并改進了現有的TCR方案。

      SMART-TCR系統也是分為三個模塊:

      • 1)制備TCR的多樣性庫;

      • 2)通過陽性選擇獲得高親和力的TCR;

      • 3)通過陰性選擇排除非特異性的TCR。


      SMART-TCR系統有兩個典型特點:

      • 1)整個系統的效率很高,它是一個閉環運行的閉環系統,可以連續進行多輪次的親和力進化,把親和力逐步提高,整個系統運行的時候,需要的人力比較少。

      • 2)公司在系統里整合了非特異性排除的模塊,這使得從系統輸出的TCR既提高了親和力,同時又不會對人正??乖l生非特異反應。


      公司 于2021年下半年啟動“ 晚期宮頸癌TCR-T細胞產品”的患者招募,啟動針對結直腸癌/胰腺癌的IIT準備,并有MAGE、AFP和多種靶點的雙特異性TCR蛋白藥產品在研。

       4、優替濟生 

       
      優替濟生的策略是基于細胞工程技術平臺,對T細胞本身進行改造,同時通過反轉腫瘤微環境來讓TCR-T或CAR-T更好地發揮作用,避免免疫逃逸問題。 公司的核心技術LACO-stim旨在通過反轉腫瘤微環境來增強T細胞功能,如將PD-L1/PD-1抑制性免疫微環境的信號轉換為T細胞的“第二信號”,不但解除了微環境對T細胞的抑制作用,還使得T細胞具有更強的殺傷能力和更長的持久性。

      優替濟生優先開發的產品選擇了四個相對安全的靶點:CD19、NY-ESO-1、Mesothelin、HER2,適應癥涵蓋血液瘤和實體瘤,產品均處于臨床前的藥物發現階段。

      未來展望

      Immunocore和Adaptimmune 已經由新銳成長為了領頭羊,國內外醫藥巨頭諾華、恒瑞、復星也悄然布局,TCR-T對于實體瘤的效果值得期待,雖然還有不足之處,但隨著技術的革新和積累,讓我們看到人類距離攻克癌癥的那天越來越近。


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