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      JMC | 含惡唑烷酮支架抗菌藥物的研究現狀

      發布日期:2021年08月04日瀏覽量:文章來源:本站原創

      隨著人們對抗生素的濫用越來越嚴重,細菌在自然選擇的壓力下,在與抗生素的斗爭中逐漸掌握了逃避抗生素攻擊的機制,于是越來越多具有耐藥性的變異細菌菌株陸續被發現,致病細菌再次卷土重來,迅速進化出對抗生素耐藥的能力,抗生素對細菌的封鎖線面臨坍塌,使得細菌耐藥性逐漸成為人類健康安全最大的威脅之一。

      近年來,一類合成的抗生素-惡唑烷酮類抗生素,其對耐藥菌,如耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌(MRSA)、耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRSE)、抗萬古霉素腸球菌(VRE)等展現出優異的抗菌活性,抑制細菌蛋白質合成的初始階段來發揮抗菌作用且與其他抗生素無交叉耐藥性,憑借這些出色的特性吸引到了越來越多研究者的關注。2000年,首個惡唑烷酮類抗生素利奈唑胺在美國FDA批準上市用于治療皮膚、組織感染、細菌性肺炎以及其他感染性疾病。利奈唑胺在治療的初期階段顯示出令人滿意的治療效果,但隨著長期的使用暴露出骨髓抑制、血小板減少等不良反應并且出現了利奈唑胺的耐藥性細菌,這些問題促使著藥物化學家們對其結構進行不斷地優化以獲得具有改善的安全性以及更高抗菌活性的惡唑烷酮類抗菌劑。

      陜西科技大學梁承遠課題組基于對惡唑烷酮類抗菌劑的研究與興趣,對過去十年研究者們在改善這類抗生素的安全性和藥代動力學特征,提高這類抗生素的抗菌活性上所做的工作進行了系統的總結、討論和展望。此外,還對兩種已上市的惡唑烷酮類抗生素(利奈唑胺和泰地唑胺)目前正在進行的研究以及含有惡唑烷酮支架的新型抗菌劑進行了總結。

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      圖1.含惡唑烷酮支架抗菌藥物的研究現狀和展望。

      目前對于惡唑烷酮類抗菌劑的研究主要集中在基于利奈唑胺的骨架進行修飾,包括末端的嗎啉環修飾、C5位側鏈的改造以及中心三環融合骨架的構造。構效關系總結表明,使用[1,2,5]三氮己烷、二氫吡啶酮、吡唑并[1,5-a]吡啶等藥效基團取代利奈唑胺末端的嗎啉基所得到的惡唑烷酮類抗菌劑具有更強的抗菌活性并且顯示出較低的骨髓抑制作用和單胺氧化酶的抑制活性,此外,中心三環融合骨架的構建進一步提高了化合物的可成藥性,例如末端含有硫代嗎啉基團和C頭部含有1,2,3-三唑側鏈的三環融合類惡唑烷酮抗菌劑不僅便顯出優異的抗菌活性、改善的安全性,還顯示出高水溶性、良好的PK和口服生物利用度、優異的代謝穩定性、低細胞毒性和CYP450酶抑制等可成藥性特征,這些結果使得中心具有三環融合骨架的惡唑烷酮類抗菌劑成為流行的研究方向。一些新型的含惡唑烷酮基團的抗菌劑如基于LpxC抑制劑改造惡唑烷酮類衍生物,也顯示出良好的抗菌性能和廣譜的抗菌活性,這些都值得進行進一步的研究。

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      圖2. 代表性的基于利奈唑胺改造得到的惡唑烷酮類衍生物和新型的惡唑烷酮類衍生物。圖片來源 J. Med. Chem.

      這一成果近期發表在Journal of Medicinal Chemistry上,文章的第一作者是陜西科技大學趙倩倩講師,通訊作者是梁承遠副教授。

      論文信息:

      https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/acs.jmedchem.1c00480

      Current Landscape and Future Perspective of Oxazolidinone ScaffoldsContaining Antibacterial Drugs. Qianqian Zhao, Liang Xin, Yuzhi Liu, Chengyuan Liang *, Jingyi Li, YanlinJian, Han Li, Zhenfeng Shi, Hong Liu, Wenqiang Cao. J. Med. Chem. 2021

      梁承遠博士簡介

      梁承遠,陜西科技大學藥學系副教授,陜西省藥學會藥物化學專委會委員,西安高新區首批簽約創業導師。2013年于中國藥科大學取得藥物化學專業博士學位,2016年12月赴美國佐治亞州立大學王炳和教授課題組訪問學習。長期以來從事小分子激酶抑制劑及抗菌藥物研發、天然產物改造與生物活性研究。以第一作者或通信作者在 Journal of Medicinal Chemistry, European Journal of Medicinal Chemistry, Food & Function, Journal of Functional Foods, Biomedicine & Pharmacotherapy 和《中國抗生素雜志》等期刊發表 SCI、EI 收錄論文 30 余篇,授權中國、美國及日本發明專利 60 余件,多數已在企業轉化。

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